Empezó su trayectoria política en el año 1981 en el Nuevo Liberalismo, liderado por Luis Carlos Galán.

Vargas Lleras comenzó en la política de la mano de Luis Carlos Galán Sarmiento con el Nuevo Liberalismo donde fue el coordinador de juventudes en Bogotá.

En 1990 y de 1992 fue secretario general del Partido Liberal.

En 1998 fue electo Senador por el Partido Liberal y se conoció como el principal critico de las negociaciones de paz con las Farc en el gobierno Pastrana y también fue el mayor opositor al despeje de Caguán. Su oposición y opinión lo acercó al candidato liberal Álvaro Uribe Vélez.

En el año 2002 se retiró del Partido Liberal y respaldo al candidato de Álvaro Uribe a la Presidencia y fue nombrado Senador por el Movimiento Colombia Siempre de Juan Lozano.

En 2003 Vargas Lleras se vinculó a la corriente del Cambio Radical, el cual fue fundado en 1998 por ex galanistas. En este partido fue elegido presidente en el 2004 y en el 2005 apoyo la reelección de Álvaro Uribe ayudándolo a ser reelegido como Senador con una de las más altas votaciones para el Senado.

En el año 2010 postulo su candidatura para la Presidencia de la República vinculado al partido Cambio Radical, mostrándose como un hombre liberal de centro y oponiéndose a la segunda reelección de Álvaro Uribe.